疾病领域
重磅!吴一龙教授解密BLOOM研究不为人知的一面
-来源:肿瘤资讯 | -CT | 发?#38469;?#38388;: 2018-03-07 | 2177 次浏览 | 分享到:
吴一龙教授是国内最早关注肺癌脑转移的临床专家,并在2006年就开始了脑转移的临床研究,也在AURA3的研究中特别观察了脑转移的亚组分析。这些研究成果在柳叶刀、NEJM等顶级学术期刊上发表,并在国际上引起热议。9月底CSCO大会上,【肿瘤资讯】就EGFR突变肺癌脑转移的治疗和肺癌脑转移新药AZD3759最新研究的相关问题对吴一龙教授做了专访。吴一龙教授深度讲述了AZD3759和BLOOM研究背后的故事。


肿瘤资讯:
  
作为国内最早关注肺癌脑转移问题的专家,近些年来您做了很多的临床研究,包括BRAIN、ARUA3等研究,引起了全球肿瘤医生的高度关注。我们也知道您参与了AZD9291和AZD3759的早期研发。您能介绍一下BLOOM这个研究的背景和设计初?#26376;穡?/span>

吴一龙教授:
  肺癌的脑转移是临床上严重影响病人转归的重要因素。以前肺癌患者的存活期仅有一两年的时间,即使出现脑转移,由于病人本来预期存活期就很短,对这一问题并未引起足够的重视。更重要的原因是我们没有有效的手?#25991;?#22815;治疗脑转移,以前仅有传统的全脑放疗可以采用。随着肺癌治疗的重大进步,使得长期生存的病人越来越多,在肺癌患者长期生存的过程中,(观察到的)脑转移的发生率似乎是越来越高。很多人认为TKI药物的应用引起了脑转移的增多,但是我个人认为并非如此。我认为是疾病的发展过程让我们看到了更多的长期生存患者后,脑转移的发生率才增加的。基于这样的认识,我认为我们必须把关注点放到脑转移的治疗上。我们需要充分了解脑转移产生的机制,以及我们的治疗手段为什么没有起到效果。阿斯利康中国的研发部门跟我们有长期良好的合作关系,他们发现一个能够穿透血脑屏障的化合物命名为AZD3759,当时我们一起就这个药的发展前途进行了?#33268;邸L致?#30340;结果是如果要证实AZD3759能够在脑转移治疗中发挥作用,必须通过动物实验来证明它确实是能够穿过血脑屏障发挥作用的。经过充分的协商研究,?#21307;?#35758;了一个新的动物实验方法,利用新的动物实验方法终于造出了小鼠脑转移模型,然后用AZD3759来治疗脑转移。通过这个动物实验证实了3759的确能够通过血脑屏障。


图:AZD3759在血脑屏障内的抗肿瘤活性优于一代TKI

  过去的化学家/制药学家在研发新药的时候,首先会把能进脑的化合物排除掉,因为担心药物对脑的毒害是无法控制的,而治疗脑转移却恰恰需要药物能够进脑。当时大?#19968;?#27809;有意识到这个问题的时候,我们发现了这个问题,并设计了动物试验。有了动物试验数据后,接下来就是人体的临床研究了。AZD3759的Ⅰ期研究——BLOOM临床研究是由韩国牵头做的。韩国同事做的非常漂亮,他们证实了AZD3759对脑转移的治疗效果非常好。在首次人体试验结束后,这个药物又回到中国开展后续研究,希望通过中国临床专家的研究把这样一个对脑转移治疗有效的药物尽快引入到临床之中。


图:AZD3759及其代谢物AZ’1168进入血脑屏障比例基本达到了1:1


图:AZD3759治?#21697;?#30284;脑转移的疗效

肿瘤资讯
  
与现有TKI药物相比, AZD3759在作?#27809;?#21046;上有什么独特性呢?

吴一龙教授:
  我刚刚谈到AZD3759是第一个通过动物试验证明了其对脑转移的作用——AZD3759的化学结构和较好的脂溶性使其能够很好的通过血脑屏障。通过这些研究我们发现血脑屏障跟我们过去的认知有些偏差。现在我们知道了所有的小?#32959;?#37117;能够对脑转移发挥疗效,只不过是疗效高低的问题。从目前已有的临床数据来看,AZD3759显示出非常好的治疗脑转移的疗效。未来还需要更多的研究、更多的病例数来进一步?#24471;?#36825;个问题。不过,目前进行AZD3759的研究比过去的?#35759;?#22686;加了很多,因为当前有更多的临床试验证明了小?#32959;?#33647;物对脑转移治疗的疗效,?#28909;?#25105;们最近发表的BRAIN研究。未来对于AZD3759的研究不是要证明疗效胜过全脑放疗,而是要证明能够胜过可以治疗脑转移的其它小?#32959;?#33647;物。挑战很大,但是能够成功的话,这个药物一定能够大放异彩。


图:AZD3759治?#21697;?#30284;脑转移患者的头颅核磁共振影像(MRI)

肿瘤资讯:
  
如何?#21019;鼳ZD3759在BLOOM研究中的结果?这个产品可能给哪些患者带来临床受益?您如何?#21019;鼳ZD3759在治?#21697;?#30284;脑转?#21697;?#38754;的治疗前景呢?

吴一龙教授:
  AZD3759在前期的试验中表现出了非常好的通过血脑屏障的功能,可达到较高的脑脊液药物浓度,也证实了非常好的治疗脑转移的效果。如果这个药物将来能够上市,那?#27492;?#23558;成为脑转移病人的首选药物。但是这有待更多的数据进一步证实。
同?#20445;?#25105;们还需要考虑一个新的问题,即AZD3759是否能够预防脑转移的发生。我们需要另外的临床试验来证实提早应用AZD3759是否能?#24739;?#23569;脑转移的发生率。如果成功证实的话,AZD3759就可以全线覆盖EGFR突变的肺癌患者的治疗。
 
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